结核病背后的细菌是一个狡猾的敌人，擅长在免疫系统和抗生素周围徘徊。结核分枝杆菌(Mtb)众所周知难以根除，通常在体内休眠数年，只有在时机成熟时才会重新激活。
现在，新的研究揭示了结核分枝杆菌如何控制其基因表达，这可能为它如何适应具有挑战性的环境条件提供线索。发表在《自然》杂志上的研究结果最终可能提供阻止结核分枝杆菌发展的药物靶点。
“这是一种非常聪明的细菌，有很多技巧，”洛克菲勒大学的刘世新说。“现在我们已经揭示了它如何调节基因表达，我们可以利用这些信息来思考如何抑制它的生命周期。”
一项使能技术
结核病是全球传染病中导致死亡的主要原因，这在很大程度上是因为结核菌拥有一系列非凡的方法来调节DNA转录RNA，随后将其翻译成功能蛋白。这种灵活性使细菌能够适应人类宿主不断变化的环境和抗生素。
刘和同事意识到，我们对结核分枝杆菌如何转录其遗传密码了解得越多，我们最终就越有可能战胜这种病原体。“Mtb转录组的详细表征是更有效治疗它的关键，”刘说。
然而，现有关于细菌转录机制的知识主要来自对大肠杆菌的研究，而大肠杆菌是结核分枝杆菌的一个糟糕模型。在SEnd-seq(一种由Liu和高级研究员XiangwuJu开发的转录组分析工具)的支持下，Liu实验室与洛克菲勒的Mtb专家JeremyRock和ElizabethCampbell合作，可以同时捕获RNA转录本的5'和3'端。用于表征Mtb转录组的技术。
“在之前的工作中，SEnd-seq已经对大肠杆菌产生了新的见解，”Liu说。“它提供了比标准RNA测序技术更高的分辨率。”
普遍的停顿
不久之后，合作就开始产生重要的见解。Ju使用SEnd-seq发现大多数Mtb转录本都是不完整的，由短RNA分子组成，这些分子在基因末端之前就停止了——这对于细菌来说是前所未有的发现。
研究小组随后证明，这些短RNA不容易从染色体上释放成为游离片段。相反，它们很大程度上仍然与DNA和RNA聚合酶(RNAP)结合。
在转录过程中，RNAP及其相关的sigma因子断断续续地工作，在转录Mtb基因时经常暂停。RNAP暂停在真核生物中很常见，真核生物利用暂停作为“呼吸”，在此期间细胞可以重新评估不断变化的条件是否需要不同的转录计划。
但人们认为细菌不具备这种战略性暂停的能力。“这些发现出乎我的意料，我最初并不相信它们，”罗克说。“我们现在可以开始探索其他细菌分类群中是否也利用了类似的机制。”
研究人员怀疑RNAP暂停增强了Mtb动态调整基因表达以应对威胁的能力。如果这是真的，那么扰乱RNAP暂停可能会使Mtb变得脆弱。由于RNAP是一个重要的结核病药物靶点，对聚合酶暂停机制的新认识可能会带来创新的药物途径。
“我们在Mtb中发现的东西以前是完全未知的，”洛克说。“但这只是开始。现在我们的目标是更多地了解它，并希望找到一种方法来干扰它。”
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