我在癌症免疫治疗中，T细胞常常是主角。许多免疫检查点阻断药物可阻止癌细胞逃避T细胞，而细胞免疫疗法则为T细胞配备嵌合抗原受体(CAR)。但卡罗林斯卡研究所的血液学家马蒂亚斯·卡尔斯滕(MattiasCarlsten)意识到自然杀伤(NK)细胞为治疗急性髓性白血病(AML)等血癌提供了独特的机会，因此转而研究自然杀伤(NK)细胞。
此前的研究报告称，NK细胞的独特之处在于，它们无需任何事先训练或专门设计的分子(如CAR)就可以靶向癌细胞。1但NK细胞无法有效穿透骨髓，而骨髓作为AML细胞的来源，是持久治疗的主要目标。
在《白血病》杂志上发表的一项研究中，Carlsten的团队描述了一种改造NK细胞的新方法，使其直接寻找更有效的抗癌免疫力的来源。2通过修改NK细胞表面的分子，他们确保免疫细胞定位到骨髓来追捕癌细胞。Carlsten认为，这种利用NK细胞上已经发现的分子的方法可以使NK细胞疗法成为治疗血癌的现实。
“作为一名研究人员，我喜欢利用正常的生物学，并将其从一种背景带到另一种背景，”卡尔斯滕说。
在这项研究中，正常生物学是参与NK细胞功能的两个重要的细胞表面分子。首先，Carlsten的团队专注于结合E-选择素分子的受体。在患有AML的人中，骨髓血管会增加E-选择素的表达，从而触发信号，使癌性血细胞进入休眠状态。3这些细胞缺乏活性，使其无法接受针对分裂细胞的化疗。“如果发生这种情况，我们为什么不利用这一线索将NK细胞更好地定位到AML细胞所在的微环境的特定亚位点呢?”卡尔斯滕说道。
NK细胞已经表达E-选择素受体，但它需要糖分子岩藻糖才能被激活。为了向NK细胞伸出援手，Carlsten的团队引入了一段编码岩藻糖基转移酶7(FUT7)的RNA，这种酶将岩藻糖添加到E-选择素受体上。
为了使这些NK细胞更有效地靶向骨髓，Carlsten的团队引入了第二段RNA，它编码突变形式的CXC趋化因子受体4型(CXCR4)免疫受体。这种突变与先天性免疫缺陷有关，其中NK细胞倾向于在骨髓中积聚。4然而，在患有AML的人中，这种突变可以提供一种机制，将NK细胞吸引到癌细胞的藏身之处，Carlsten在之前的研究中已经证明了这一点，他使用CXCR4突变的NK细胞来治疗AML。5
研究人员将他们新设计的NK细胞注射到移植有人类AML细胞的免疫缺陷小鼠模型中。FUT7改造的NK细胞比未修饰的NK细胞更容易进入骨髓。添加CXCR4突变进一步改善了NK细胞的骨髓归巢能力。
全国儿童医院的儿科肿瘤学家DeanLee(未参与这项研究)表示，他特别兴奋地看到岩藻糖基化(即岩藻糖与分子的附着)对于AML中NK细胞活性的重要作用。“这将推动的一件非常重要的事情是，我们现在将被迫真正研究细胞上的岩藻糖基化水平，如果将它们进入骨髓就能治愈，”李说。“这是我们忽略的一个领域，我们没有从临床上的[NK细胞]产品获得任何这方面的数据。”
Lee补充说，相对于其他使用基因组编辑的方法，将RNA引入NK细胞还可以加快将细胞疗法引入临床的监管途径。Carlsten计划在其他动物模型和人体试验中测试工程NK细胞。他认为，接受干细胞或骨髓移植治疗癌症但不成功的人可能是试验治疗的良好候选人;研究人员可以将移植供体的NK细胞改造为抗癌机器。
在未来的工作中，卡尔斯滕希望测试对系统进行额外修改的潜在好处。例如，他计划添加CAR或去除将NK细胞引导至其他器官的分子。“现在我们有了良好的基础，可以使用相同的模型来解决类似的问题，”他说。
标签：
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！