我2010年代初，三个不同的研究小组，包括美国国家癌症研究所(NCI)的一个研究小组，同时报道了嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法首次对B细胞癌患者产生了持久的反应。1ChristopherKlebanoff是纪念斯隆凯特琳癌症中心的细胞治疗师和肿瘤学家，当细胞治疗领域的这一分水岭发生时，他正在NCI做研究员。在他作为临床科学家接受培训的这些成长岁月中，增强了他对基因工程应用来研究T细胞免疫生物学的兴趣。
尽管FDA已经批准了六种用于液体癌的CART细胞疗法，但这些疗法一直难以在实体瘤方面取得突破。目前CART细胞的一个局限性是它们无法区分健康细胞和癌细胞，从而耗尽B细胞。虽然临床医生可以治疗缺乏循环B细胞的患者，但在治疗与器官混合的癌症时，采用同样广泛的杀伤策略是有风险的。此外，免疫抑制的肿瘤微环境、肿瘤异质性和抗原逃逸进一步限制了CAR的功效。在探索CAR系统升级的研究的同时，一些科学家将注意力转向了T细胞受体(TCR)疗法的潜力。2Klebanoff研究用于治疗实体癌的过继性T细胞免疫疗法，讨论了为什么TCR具有独特的资格来靶向肿瘤特异性抗原(包括新抗原)，并强调了利用TCR跟踪和杀死缺陷细胞的能力的新兴癌症疗法。3
基于TCR的疗法如何解决目前治疗实体瘤的局限性?
TCR增加了可用于监视T细胞的蛋白质的数量和类型。与仅检测细胞表面表达的抗原的CAR不同，TCR还可以访问细胞内的癌症蛋白质组。这是一个优雅的进化过程的结果，该过程为T细胞配备了复杂的监视系统：人类白细胞抗原(HLA)呈递途径。当蛋白酶体分解有核细胞内的蛋白质(包括突变蛋白质和来自病原体的蛋白质)时，它会产生短肽。HLA分子将它们舀起并将它们运送到细胞表面，以监视T细胞并进行采样以寻找外来入侵者。
TCR可以检测微量的这些分子;一些研究人员发现，每个细胞只需一到三个肽就可以激活TCR。4相比之下，CART细胞需要数千个抗原拷贝。因此，即使靶分子的绝对量出现细微的下调(如抗原逃逸所见)，也足以产生对治疗的耐药性。
TCRα和β链可变结合域的多样性有助于检测不同的HLA-肽复合物。科学家们正在采取几种不同的方法来利用TCR优雅的识别系统，包括改造TCR的可变区和开发与特定HLA-肽复合物结合的重组双特异性蛋白。
主要瓶颈是寻找癌细胞独特且同质表达的靶标。另一个挑战是TCR疗法必须对目标抗原具有特异性，并且与个体的HLA类型相容。这很重要，因为人类表达多种HLA类型，这些类型类似于血型，但HLA分子不是四种不同的可能性，而是数以万计的分子。幸运的是，某些HLA类型比其他类型更常见。5
这可能会使识别可能受益于特定疗法的患者变得复杂，因为我们需要确认患者的癌症表达目标抗原并且它由相容的HLA类型呈递。永远不会有一种TCR适合所有患者，但我们的目标是创建一个经过审查的TCR库，将效力、特异性和兼容性完美结合，以便我们能够容纳尽可能多的患者。
怎样才是好的TCR靶点?
完美的细胞内TCR靶标是在整个癌细胞中均匀且独特地表达并在患者群体之间共享的靶标。这避免了开发昂贵的定制一次性疗法的需要。此外，如果癌细胞试图逃避靶向治疗的检测，那么它是一个难以下调或丢失的目标。我实验室的重点是寻找这些圣杯TCR靶点。
大多数肿瘤抗原是私人新抗原，或患者特异性靶标，它们是由不影响癌细胞适应性的突变产生的，因此容易受到抗原逃逸的影响。6虽然公共新抗原的数量要少得多，但公共新抗原由多个患者共享，并且对于癌细胞的生存至关重要，这使它们成为新抗原导向疗法的良好靶标。7我们围绕源自驱动基因中反复出现的热点突变的肽或表位进行了合并。驱动癌基因是反复突变的基因，如克尔斯滕大鼠肉瘤病毒(KRAS)和肿瘤蛋白p53，它们驱动癌细胞表型，因此癌细胞很难失去驱动基因的表达并仍然生长、分裂和转移以一种不受控制的方式。
我们开发了一种策略来寻找也由常见HLA类型结合和呈现的重复驱动突变。7通过使用这些信息，我们可以设计TCR来识别这些公共新抗原。
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