RNA 干扰 (RNAi) 疗法因其在治疗各种疾病(包括遗传性疾病、病感染和癌症)方面的潜力而在临床研究中引起了极大关注。这些疗法可以高精度地靶向和抑制致病基因，最大限度地减少脱靶效应并改善治疗效果。
随着基于 RNAi 的治疗研究数量不断增加，关于 RNAi 益处可以持续多久以及是否有可能对 RNAi 进行微调的问题需要得到解答。马里兰大学的科学家以微观蛔虫为模型，研究 RNAi 背后的机制以及如何优化 RNAi 以用于人类医疗。该团队于 2024 年 8 月 20 日在eLife杂志上发表了他们的研究成果。
“近年来，RNA 干扰确实对科学界产生了影响，因为它可用于开发选择性沉默致病基因的药物。我们已经看到它在农业等领域发挥作用，一些 RNAi 疗法已获准用于人类，”这项研究的资深作者、马里兰大学细胞生物学和分子遗传学副教授安东尼·何塞 (Antony Jose) 说。“RNAi 非常有前景，但关于如何使 RNAi 更有效，仍有许多基本问题。”
在这项研究中，Jose 和他的团队利用定量建模、模拟和线虫实验深入研究了这一过程。研究人员发现，基因沉默的效果会随着时间的推移而逐渐消失，但他们惊讶地发现，即使在非分裂细胞(不繁殖和复制的细胞)中，这种效果最终也会消失。
“不断分裂的细胞最终会稀释 RNAi 药物，这种预期是有道理的，”Jose 解释道。“但真正令人费解的是，即使在不分裂的细胞中，药物的功效也会丧失。令人惊讶的是，这甚至适用于蠕虫，因为蠕虫中的 RNA 被扩增——本质上是产生了更多的药物。
“我们的研究表明，一定存在某种机制，会随着时间的推移降低 RNAi 的效果——研究人员在制定 RNAi 药物的给药时间表时必须考虑到这种机制，以便它们能够在需要时保持有效性。”
Jose 表示，这些发现凸显了在开发基于 RNAi 的治疗方法时需要考虑耐药性。正如细菌会对抗生素产生耐药性一样，随着时间的推移，我们也可能对沉默产生耐药性。
“如果我们不考虑 RNA 干预的持续时间等因素，那么我们永远只能开发最终失效的治疗方法，”Jose 指出。“相反，我们必须在药物开发的一开始就考虑耐药性，并更加认真地思考要针对哪些基因，以便药物在需要的时间内保持有效。”
这项研究还提供了有关蠕虫细胞内不同调节蛋白如何协同控制基因沉默的新见解。Jose 的团队重点介绍了三种影响基因沉默的重要调节蛋白，并发现它们为控制某些目标基因提供了多条相互关联的路径。对于研究人员来说，更好地了解这些相互作用网络可能会带来突破，从而对 RNAi 疗法进行微调，以最大限度地影响人类患者。
“失去某些蛋白质会使某些基因沉默变得更加困难，但其他基因则不会，”Jose 说。“了解这些蛋白质如何协同作用影响基因，在设计针对个体的药物时会有所不同。”
展望未来，Jose 的团队计划更深入地研究 RNAi 降解过程，并找出导致某些基因比其他基因更容易被沉默的关键特征。他们希望他们的研究能为改进这类新兴但前景光明的治疗方法铺平道路。
“我们的最终目标是促进针对多种疾病的更有效、更持久、更有针对性的基因沉默疗法的进展，”Jose说。
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