巴西圣卡洛斯联邦大学 (UFSCar)、坎皮纳斯州立大学 (UNICAMP) 和圣保罗大学 () 的研究人员首次描述了寄生虫利什曼原虫中存在并参与调节其细胞周期的一类蛋白质。
在发表于PLOS Pathogens 的一篇文章中，他们描述了治疗内脏利什曼病的潜在药物靶点。现有的治疗策略被认为效果不够。
在真核生物中，包括所有植物和动物，真核生物具有确定的细胞核，泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 是通过蛋白质分解来调节细胞功能的主要调节器。UPS 协调靶向蛋白质降解，调节细胞生物学的重要方面。
UPS 功能障碍与多种疾病有关，包括癌症、阿尔茨海默病和帕金森病等。因此，了解 UPS 是开发新治疗和预防方法的关键之一。
就原生动物 L. infantum 而言，它是巴西最严重且具有潜在致命性的利什曼病的主要病原体，但科学文献中没有关于 UPS 作用的信息，这限制了针对该寄生虫进行药物干预的可能性。
在这项研究中，研究人员调查了L. infantum中的一类UPS酶——E3泛素连接酶，更具体地说是Cullin-1-RING(CRL1)泛素连接酶，包括蛋白质SKP1、Cullin1、RBX1和F-box。
他们的方法包括使用计算机模拟分析基因序列和蛋白质的结构和动态，以及 CRISPR-Cas9基因编辑和其他几种类型的分析。
他们发现 L. infantum 中的 CRL1 与 F-box 蛋白结合组装，其模式与人类相似，并将其标记为 LinfCRL1。他们确定了六种 F-box 蛋白，并将其标记为 Flp1-6。实验室实验表明，LinfCRL1(Flp1) 复合物可以转移泛素，证明了其功能和对寄生虫细胞过程调节的潜在重要性。
随后，他们利用 CRISPR-Cas9 沉默 LinfCRL1 中每个基因的作用，并发现，在缺乏 LinfSKP1 和 LinfRBX1 基因的情况下，寄生虫无法发育，这表明这些基因是 L. infantum 的必需成分。
另一方面，虽然不表达 LinfCUL1 基因的寄生虫仍然能够存活，但由于细胞周期的改变，其生长和增殖受到阻碍。
“总之，这些以前未知的基因对于 L. infantum 的生长发育可能至关重要，”UFSCar 遗传与进化系教授兼文章最后一位作者 Felipe Roberti Teixeira 说道。
药理学目标
“当我们发现与寄生虫关键功能相关的基因时，它们立即成为潜在的药理学靶点。在这个特殊情况下，它们可能有助于控制寄生虫的生长。它们在几乎所有利什曼原虫物种中都得到保留，扩大了我们的研究结果的适用性，”Teixeira 说。
下一步将对寄生虫的整个泛素-蛋白酶体系统进行表征，不仅包括 E3 连接酶，还包括 E1 连接酶(激活泛素)、E2 连接酶(将泛素转移到 E3)以及蛋白酶体中的所有基因。
他说：“我们将敲除 UPS 中的所有 80 多个基因，以找出哪些基因是必需的，并调节蛋白酶体的活性，从而确定其他药理学目标。”
标签：
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！